磷脂可显著增强LNPs与内体膜的相互作用

研究团队采用福斯特共振能量转移（FRET）检测法评估了磷脂含量对LNPs与内体膜的相互作用。结果发现，磷脂的加入以配方依赖的方式显著增强了与内体膜的融合。

磷脂可提升LNPs的体外细胞转染效率

研究团队以不同磷脂含量的LNPs向HEK293和Hela细胞转染荧光素酶mRNA，通过检测平均发光强度测定荧光素酶活性，可定量反映细胞内内体逃逸及mRNA转染表达情况。结果发现，磷脂含量0%的LNPs转染效率较低，而随着磷脂含量的增加，转染效率显著提升。

图3 不同磷脂含量的LNPs转染Hela细胞的效率对比[1]

磷脂可增强SORT LNPs在体内的mRNA递送效率

研究团队将含人促红细胞生成素mRNA的梯度磷脂含量LNPs注射至6-8周龄C57BL/6小鼠体内，通过定量检测转染细胞产生的蛋白质分泌量进行评估。结果发现，LNPs中磷脂含量的增加，转染效率提升。值得注意的是，最佳的磷脂添加比例存在配方依赖性。

图4 不同磷脂含量LNPs在体内mRNA转染表达对比[1]

磷脂含量影响LNPs形态

研究团队利用冷冻电镜技术，直观揭示了磷脂如何重塑LNP的纳米结构。

图5 不同磷脂含量的LNP冷冻电镜图[1]

在肝脏SORT LNPs中，磷脂富集诱导形成了半有序的脂质核心，该向外凸出结构可能代表LNP具有较高融合活性。

在肺部SORT LNPs中，磷脂含量增加导致从无序单层向多层囊泡结构转变，这可能影响了SORT脂质在颗粒表面的暴露。

在脾脏SORT LNPs中，磷脂含量0%时颗粒边缘锐利且不规则，而磷脂的加入使其形态变得更加规整和球形，增强了膜的稳定性。

总结

这项研究改变了行业对磷脂在先进LNPs递送系统中作用的认知。磷脂不仅是维持结构稳定的“辅助脂质”，更是调控LNPs膜融合动力学、内体逃逸效率、细胞摄取、纳米结构形态以及最终器官靶向特异性的多功能“分子舵手”。该项研究启示设计下一代LNPs时，须将磷脂视为一个关键的功能性设计参数，而非被动的结构组分。随着对脂质间相互作用的深入理解，“按需定制”器官特异性LNPs疗法，将从愿景加速走向现实。

参考文献：

[1]Guerrero, Erick D et al. “Investigating the functional contributions of phospholipids in selective organ targeting lipid nanoparticles.” Biomaterials vol. 326 (2026): 123671.

拓展阅读

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